স্বাধীনতার পরে, তিনি ফুটবল নিয়ে কাজ করেন। তিনি ঢাকা মহানগর ফুটবল সমিতির সাধারণ সম্পাদক পদে এবং বাংলাদেশ ফুটবল ফেডারেশনের যুগ্ম সাধারণ সম্পাদকের পদে পদোন্নতি লাভ করেছিলেন।

সাদেক হোসেন খোকা মাওলানা ভাসানীর ন্যাশনাল আওয়ামী পার্টিতে (ন্যাপ) যোগদানের মাধ্যমে রাজনীতিতে প্রবেশ করেন। পরবর্তীতে বাংলাদেশ জাতীয়তাবাদী দলে (বিএনপি) যোগ দেন এবং বিএনপির ঢাকা মহানগর শাখার সভাপতি নির্বাচিত হন।

১৯৯১ সালের জাতীয় সংসদ নির্বাচনে প্রথম সংসদ সদস্য হিসেবে নির্বাচিত হন এবং তাঁর দল সরকার গঠন করলে তিনি যুব ও ক্রীড়া মন্ত্রণালয়ের প্রতিমন্ত্রী হিসেবে দায়িত্ব লাভ করেন। পরবর্তীতে ১৯৯৬ এবং ২০০১ সালেও তিনি সংসদ সদস্য হিসেবে নির্বাচিত হন এবং ২০০১ সালে তাঁর দল সরকার গঠন করলে তিনি মৎস্য ও পশুসম্পদ মন্ত্রণালয়ের দায়িত্ব লাভ করেন। তিনি সরাসরি নির্বাচনে জয় লাভের মাধ্যমে ২০০২ সালের ২৫ এপ্রিল অবিভক্ত ঢাকা সিটি কর্পোরেশনের মেয়র হিসেবে দায়িত্ব গ্রহণ করেন। ২০০৪ সালে তিনি মন্ত্রীর পদ থেকে পদত্যাগ করেন, এর আগে তিনি একই সাথে মেয়র ও মন্ত্রী হিসাবে দায়িত্ব পালন করেছিলেন। ক্রীড়া ক্ষেত্রে অবদানের জন্য তাকে জাতীয় ক্রীড়া পুরস্কার ২০০৪ দেয়া হয়।

২০১১ সালে, সরকার সংসদে একটি বিলের মাধ্যমে ঢাকা সিটি কর্পোরেশনকে দুই ভাগে বিভক্ত করে ঢাকা উত্তর ও ঢাকা দক্ষিণ সিটি কর্পোরেশন গঠন করে। তিনি সেই বছরের ২৯ নভেম্বর মেয়রের পদ থেকে পদত্যাগ করেন।

সাদেক হোসেন খোকার স্ত্রী ইসমত হোসেন, একমাত্র মেয়ে সারিকা সাদেক, বড় ছেলে ইশফাক হোসেন ও ছোট ছেলে ইশফাক হোসেন। তিনি ৪ নভেম্বর ২০১৯ মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রের নিউইয়র্কের ম্যানহাটনে স্লোয়ান ক্যাটারিং ক্যানসার সেন্টারে চিকিৎসাধীন অবস্থায় মৃত্যুবরণ করেন। ৭ নভেম্বর তাকে জুরাইন কবরস্থানে সমাহিত করা হয়